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| 作者： 来源：北京市第一中级人民法院 日期：2006-3-28 17:17:47 |
综上所述，专利复审委员会作出的第6874号决定事实认定错误，法律适用不当，违反法定程序，请求人民法院撤销第6874号决定，并责令专利复审委员会重新作出无效宣告请求审查决定。
被告专利复审委员会在书面答辩中坚持其在第6874号决定中阐述的意见，认为第6874号决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求人民法院维持该决定。
第三人恒瑞公司未提交书面意见陈述，其在庭审过程中认为专利复审委员会作出的第6874号决定完全正确，请求法院予以维持。
本院经审理查明：
本案涉及中华人民共和国国家知识产权局于2000年7月26日授权公告、专利号为93117097.4、名称为“苯并噻吩衍生物抑止人类骨损失的用途”的发明专利（即本专利），其申请日是1993年7月28日，优先权日为1992年7月28日，专利权人为伊莱利利公司。其授权公告的权利要求如下：
“1、下式（I）化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防人类骨质疏松症的药物中的用途：
式中
ｎ为０，１或２；
Ｒ和Ｒ1分别独立地为氢、羟基、Ｃ1-Ｃ6烷氧基、Ｃ1-Ｃ6酰氧基、Ｃ1-Ｃ6烷氧基-Ｃ2-Ｃ6酰氧基、Ｒ3取代的芳氧基、Ｒ3取代的芳酰基氧基、Ｒ4取代的羰氧基、氯或溴；
Ｒ2为选自吡咯烷子基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基的杂环；
Ｒ3为Ｃ1-Ｃ3烷基、Ｃ1-Ｃ3烷氧基、氢或卤素；和
Ｒ4为Ｃ1-Ｃ6烷氧基或芳氧基。
2、权利要求1的用途，其中式(I)中n是0，R和R1各自是羟基，R2是哌啶子基。
3、权利要求2的用途，其中所述化合物是其盐酸盐。
4、雷洛昔芬或其可药用盐在制备用于抑制人类骨损失的药物中的用途。
5、雷洛昔芬盐酸盐在制备用于抑制人类骨损失的药物中的用途。
6、权利要求1-5中任一权利要求的用途，其中所述化合物的剂量为0.1-1000mg。
7、权利要求6的用途，其中所述化合物的剂量为50-400mg。
8、权利要求7的用途，其中所述化合物的剂量为50-200mg。”
本专利说明书记载：“本发明提供了一种抑止骨损失但没有伴随雌激素治疗的不良效应的方法，因而可以用来对骨质疏松症进行有效且可以接受的治疗。”“本发明提供的治疗方法是通过给需要抑止骨损失的人施用一定剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐来实现的，所述剂量应足以有效地抑止骨损失。该方法的一种特殊好处是可以避免有潜在危害和不可接受的雌激素副效应。”
2002年3月25日，恒瑞公司以本专利权利要求1～8不符合专利法第二十二条第二款、第三款关于新颖性和创造性的规定为由，向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交了以下证据：
证据１:《雌激素拮抗剂对切除和未切除卵巢的雌性大鼠的骨骼的影响》（“Effects of anti-estrogens on bone in castrated and intact female rats”）以及其中文译文，该文刊登于《乳腺癌研究和治疗》(“Breast cancer Research and Treatment”)杂志，作者为V.Craig Jordan、Erik Phelps 和J.Urban Lindgren等，1987年第10期第31～35页。证据1摘要、图2、图3和讨论部分第2段的内容表明，把切除卵巢和未切除卵巢的雌性大鼠用雌激素拮抗剂雷洛昔芬治疗4个月，结果发现，雷洛昔芬不引起未切除卵巢的大鼠骨密度的下降，未使切除卵巢的大鼠的骨密度进一步下降，且有助于维持骨密度，对大鼠体重和骨密度具有正性的雌激素作用，而雌激素能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症。证据1的“材料和方法”部分载明实验选用Sprague-Dawley大鼠为动物模型，实验共进行了4个月，雷洛昔芬盐酸盐（keoxifene）的给药剂量为100μg，采用t-检验进行统计学比较。另外，证据1的实验中7只大鼠用作基础对照组，一组8只切除卵巢的大鼠和另一组8只假手术大鼠仅给赋形剂。
2002年5月9日，伊莱利利公司依据其在本专利实质审查期间答复第三次审查意见通知书中所引用的6份证据（简称反证1～6)作出了意见陈述。2002年8月16日和2002年11月16日，伊莱利利公司分别补充提交了反证1～6的中文译文和原文复印件，其中：
反证1：Graham Russell教授的证言及其所附的文献A-E，共32页。在该证言中对证据1采用的方法学、动物模型和分析方法发表了不同意见。所附文献则表明，他莫昔芬有诱导子宫内膜癌的副作用。
文献A：John H. Malfetano“Tamoxifen-Associated Endometrial Carcinoma in Postmenopausal Breast Cancer Patients”，Gynecologic Oncology，第39卷，pp82～84,1990年；
文献B：G.Spinelli et al “Endometrial Carcinoma in Tamoxifen-Treated Breast Cancer Patients”，Journal of Chemotherapy，1991年第3卷，pp267～270；
文献C：The Lancet，1989年4月1日，pp733～734；
文献D：David Gal et al “Oncogenic Potential of Tamoxifen On Endometria of Postmenopausal Women with Breast Cancer-Preliminary Report”，Gynecologic Oncology，第42卷，pp120～123，1991年；
文献E：Tommy Fornander et al “Long-Term Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer：Effect on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women”，Journal of Clinical Oncology，第8卷第6期，pp1019～1024，1990年。
反证2：William J. Huster博士的声明：Jordan、Phelps和Lindgren的论文所提供数据的重新分析，共4页。系证人根据证据1中附图进行测量的结果所作出的。
反证3：I. M. Wilson先生提供的证言。该证言反映了I.M.Wilson的一些个人观点。
反证4：Christopher P.Jerome先生提供的证言，共8页。在这份证言中，Christopher P.Jerome对证据1使用的方法学、设计、结论表示以及数据分析等问题提出了不同看法。
反证5：亨利•布赖恩特博士提供的证言及其所附的证明材料Exhibit1-5，共55页，其中：
Exhibit1：亨利•布赖恩特博士的个人简历，在该简历中载明自1988年至亨利•布赖恩特出具证言时，其一直在伊莱利利公司从事骨骼疾病研究工作。
Exhibit2: 关于统计学t-检验的说明
Exhibit3：William J. Huster博士的统计学分析结果
Exhibit4：William J. Huster博士的个人简历
Exhibit5：亨利•布赖恩特博士提供的实验报告
反证6：《给予抗雌激素和抗雄激素药物减少大鼠中的骨量》(“Antiestrogen and antiandrogen administration reduce bone mass in the rat”)以及其中文译文，该文刊登于《骨和矿物质》(“Bone and Mineral”)杂志，作者为S.Feldmann等，1989年第7期第245-254页。反证6摘要、表1和讨论部分表明，在成年雌性和雄性大鼠中，通过手术去势和给予抗雌激素或抗雄激素药物产生性激素缺乏。0.4mg他莫西芬/大鼠/日的剂量和相当量的keoxifene（雷洛昔芬）和四甲基己烷雌酚导致骨量减少，其程度与卵巢切除大鼠相似。雷洛昔芬和四甲基己烷雌酚没有表现出雌激素作用，但这可能是计量问题。这些结果表明抗雌激素药物很大程度减少了骨量。我们不能排除，在人类中，抗雌激素药物不象在我们所研究的大鼠中那样作用于骨。反证6的“材料和方法”部分载明实验选用Thomae和Wiga大鼠为动物模型，实验进行56天,雷洛昔芬的给药剂量分别为0.07mg、0.14mg、0.56mg，采用Wilcoxon，Mann和Whitney的U检验进行统计分析。
2003年2月28日和2003年3月3日，伊莱利利公司先后提交了相同的反证1的更新文本。
2003年3月4日，专利复审委员会进行了口头审理。伊莱利利公司的证人亨利•布赖恩特博士就其证言(即反证5)进行作证。
2003年3月11日，伊莱利利公司提交了意见陈述书，同时提交了以下3份反证：
反证7：Miller 等，Bone 7：pp283-287(1986)；
反证8：Turner等，Endocrinology 122:pp1146～1150 (1988)；
反证9：Miltak BH， Williams DC等，J Bone Mineral Res 7: pp479～484(1992)。
2003年3月24日，伊莱利利公司提交了意见陈述书和两份反证：
反证10：Erisksen, E.F. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 5: pp311-319(1990)；
反证11：Marcus,R.,“Secondary Forms of Osteoporosis”，Disorders of Bone and Mineral Metabolism, Raven Press, pp889～904（1992）；其在版权页上载明出版时间为1992年。
对于反证7～10，伊莱利利公司没有提交相关的中文译文。
2003年8月1日，伊莱利利公司再次提交了意见陈述书并补充提交了4份反证：
反证12：Huster博士等的统计学说明及中文译文；
反证13：郭祖超主编，《医用数理统计方法》，人民卫生出版社，第259和271页，1988年；
反证14：Beth Dawson-Saunders and Robert G. Trapp, Basic and Clinical Biostatistics，第124～128页，1990年； |
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